转移性结直肠癌（mCRC）作为威胁人类健康的重大疾病，其治疗手段的优化选择一直是临床医生和患者朋友们密切关注的焦点。西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）、贝伐单抗（Bevacizumab）分别是针对mCRC中表皮生长因子受体（EGFR）通路、血管内皮生长因子（VEGF）通路的抑制剂，对肿瘤生长增殖起抑制作用，它们也已经包含在我们所熟知的化疗联合方案中。FIRE-3（NCT00433927）的研究结果表明，与FOLFIRI+贝伐单抗方案相比，FOLFIRI+西妥昔单抗一线用于不可切除RAS野生型mCRC的总生存时间(OS)更长[1]。 FIRE-3研究观察到皮肤毒性是FOLFIRI+西妥昔单抗最常见的不良事件之一，其发生原因是西妥昔单抗抑制EGFR通路，而EGFR 也表达于正常表皮、汗腺及毛囊上皮细胞等。因此EGFR 受抑制可导致角蛋白表达异常，引起上皮毒性。其实，前期临床试验中，研究者已经观察到西妥昔单抗相关的皮肤毒性可能与其疗效有关。那么就是皮肤毒性越大，治疗效果越好吗？今天，小编结合近期发表在国际著名期刊《肿瘤学年鉴》上的一篇文章[2]，和大家讨论如何看待这一问题。 这篇文章所用数据即来源于上述FIRE-3临床试验。研究者将治疗3个疗程内观察到的西妥昔单抗相关皮肤毒性（Cet-ST）患者（181例）分为两组——0~1级，2~3级，回顾性探讨不同Cet-ST分组与疗效和OS的相关性。 在FOLFIRI+西妥昔单抗治疗3疗程内发生Cet-ST 2~3级患者中观察到，中位OS较FOLFIRI+贝伐单抗组提高14.4月；而Cet-ST 0~1级患者中OS获益无显著差异，这可能与Cet-ST 0~1级中右半肠癌及BRAF突变患者更多相关。对疗效指标——客观缓解率（ORR）和无进展生存时间（PFS），也有类似结果（表1）。这表明，Cet-ST程度与西妥昔单抗相对贝伐单抗的疗效和生存获益是有关的。 表1 FOLFIRI+西妥昔单抗组Cet-ST与疗效关系（相对FOLFIRI+贝伐单抗） 那么，我们自然想进一步比较发生不同Cet-ST程度的患者，他们的疗效是否有差异？统计数字告诉我们，2~3级Cet-ST与PFS和OS具有相关性：与发生Cet-ST 0~1级的mCRC相比，发生Cet-ST 2~3级mCRC患者的PFS和OS分别可多获益3.3月和14.7月（表2）。这表明，治疗3个疗程内发生Cet-ST 2~3的mCRC或许能有更长时间的疗效和生存获益。在多因素分析中，我们也看到除了肿瘤部位和早期肿瘤退缩（ETS）外，Cet-ST可作为OS的独立预测因子（图1）。 表2 FOLFIRI+西妥昔单抗治疗后 图1 OS多因素分析森林图 Cet-ST的程度既然与疗效和预后相关，那我们能否通过某些途径引导毒性反应出现以获得更好受益？当然不是，我们应该认识到Cet-ST发生是一个科学、客观存在的、治疗后发生现象，因为这与西妥昔单抗的作用机制密切相关。FIRE-3研究在2007-2012年入组患者，相比现在，当时皮肤毒性预防措施尚未广泛建立。我们等待毒性发生是不科学的，这不仅不能等到更好的疗效，反而会耽搁轻度Cet-ST的及时处理。Cet-ST与疗效相关性对临床的指导意义应该这样解读： 1）对治疗早期（3个疗程内）出现较轻度或没有出现Cet-ST的mCRC，临床医生应该多关注和监测，这不代表该群体使用西妥昔单抗没有获益，而仅是从群体水平上讲，他们的获益程度不如Cet-ST 2~3级者明显，但对个体却不一定。 2）对治疗早期（3个疗程）出现较为严重的Cet-ST（2~3级），能预示该群体患者能从西妥昔单抗获益明显，其PFS和OS可能较长。对这部分患者，更需要关注和处理好皮肤毒性。 皮肤毒性是西妥昔单抗最主要的副作用之一，以上研究的统计结果中，有85%患者在接受西妥昔单抗后出现皮肤毒性。Cet-ST包括皮疹、皮肤干燥、头发生长障碍、皮肤瘙痒和指甲变化等，其中皮疹典型表现为痤疮样皮疹，一般在治疗前几周内出现。Cet-ST的严重程度虽然对西妥昔单抗的疗效和预后起预测作用，但严重时会影响患者生活质量，因此患者朋友们要加以重视，积极控制皮肤毒性。总体原则是规范管理，及时处理，注重日常护理，必要时皮肤科就诊，由专科医生出具诊治意见。 1）痤疮样皮疹：应避免用手挤压。必要时可选用弱效糖皮质激素外涂。研究表明，预防性应用维生素K1乳膏和四环素类抗生素可降低EGFR抑制剂相关皮疹的发生率和严重程度。 2）皮肤干燥、瘙痒：避免搔抓，温水沐浴，防晒。必要时可应用抗过敏药（如氯雷他定）。 3）甲沟炎：日常穿着宽松、透气的鞋袜，手足部涂抹润肤乳霜，避免指（趾）甲受伤等。可外用抗生素（如百多邦），必要时应用激素、抗真菌药等。 四 小结和展望 FOLFIRI联合西妥昔单抗方案，用于一线用于不可切除RAS野生型mCRC，能为患者带来显著的疗效和总生存的获益。西妥昔单抗独特的作用机制，同样可引起常见皮肤毒性的发生，在应用3个疗程内的皮肤毒性或能预测其疗效和预后。患者朋友们需要了解，西妥昔单抗引起的皮疹发生率高，八成以上患者都会出现，但这一现象和疗效改善相关，因此只要坚持用药，同时做好皮肤毒性管理，就能在不影响生活质量的情况下收益疗效。当然，皮肤毒性只是与群体疗效相关的一个指标，不出现皮疹并不代表没有疗效，随访过程中的临床影像学和症状缓解情况，是确定最终疗效的客观标准。 —————— 参考文献： [1] Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus Bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2014;15(10):1065-1075. [2] Holch JW, Held S, Stintzing S, et al. Relation of cetuximab-induced skin toxicity and early tumor shrinkage in metastatic colorectal cancer patients: results of the randomized phase 3 trial FIRE-3 (AIO KRK0306). Ann Oncol. 2020; 31(1): 72-78.皮肤毒性与治疗疗效相关
不同Cet-ST组别间的疗效和预后指标
如何看待皮肤毒性与疗效的相关性？
出现皮肤毒性后，如何应对？
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